Aβ 1-42 としても知られるヒト ベータ アミロイド (1-42) タンパク質は、アルツハイマー病の謎を解く重要な要素です。このペプチドは、アルツハイマー病患者の脳に損傷を与える謎の塊であるアミロイド斑の形成において中心的な役割を果たしています。破壊的な影響を及ぼし、神経伝達を妨害し、炎症を引き起こし、神経毒性を誘発し、認知障害や神経損傷を引き起こします。その凝集と毒性のメカニズムを調査することは、重要であるだけではありません。それはアルツハイマー病の謎を解き、将来の治療法を開発するためのエキサイティングな旅です。
Aβ 1-42 は、β- および γ- セクレターゼによるアミロイド前駆体タンパク質 (APP) の切断に由来する 42 アミノ酸のペプチド フラグメントです。Aβ 1-42 は、認知障害と記憶喪失を特徴とする神経変性疾患であるアルツハイマー病患者の脳に蓄積するアミロイド斑の主成分の 1 つです。Aβ 1-42 は、生物学および生物医学研究において、次のようなさまざまな機能と応用があることが示されています。
1.神経毒性: Aβ 1-42 は、神経膜、受容体、シナプスに結合してその機能を破壊できる可溶性オリゴマーを形成することがあります。これらのオリゴマーは、ニューロンの酸化ストレス、炎症、アポトーシスを誘発し、シナプスの喪失やニューロンの死につながる可能性もあります。Aβ 1-42 オリゴマーは、脳内に最も豊富に存在する Aβ の形態である Aβ 1-40 など、他の形態の Aβ よりも神経毒性が強いと考えられています。Aβ 1-42 オリゴマーも、プリオンと同様に細胞から細胞へ伝播し、アルツハイマー病で神経原線維変化を形成するタウなどの他のタンパク質のミスフォールディングと凝集を引き起こす可能性があると考えられています。
Aβ 1-42 は、最も高い神経毒性を持つ Aβ アイソフォームとして広く考えられています。いくつかの実験研究では、さまざまな方法とモデルを使用して Aβ 1-42 の神経毒性が実証されています。たとえば、Lesné et al.(Brain、2013) は、Aβ モノマーの可溶性凝集体である Aβ オリゴマーの形成と毒性を調査し、Aβ 1-42 オリゴマーがニューロンのシナプスに対してより強力な損傷効果を持ち、認知機能の低下とニューロンの喪失につながることを示しました。ランバートら。(米国科学アカデミー紀要、1998) は、Aβ 1-42 オリゴマーの神経毒性を強調し、おそらくシナプスや神経伝達物質に影響を与えることにより、中枢神経系に強い毒性効果があることを発見しました。ウォルシュら。(Nature、2002) は、in vivo での海馬の長期増強 (LTP) に対する Aβ 1-42 オリゴマーの阻害効果を示しました。LTP は、学習と記憶の基礎をなす細胞機構です。この阻害は記憶および学習障害と関連しており、Aβ 1-42 オリゴマーがシナプス可塑性に及ぼす影響が強調されています。シャンカールら。(Nature Medicine, 2008) は、アルツハイマー病の脳から Aβ 1-42 二量体を直接単離し、シナプス可塑性と記憶に対するそれらの効果を示し、Aβ 1-42 オリゴマーの神経毒性の経験的証拠を提供しました。
さらに、スーら。(Molecular & Cellular Toxicology、2019) は、SH-SY5Y 神経芽腫細胞における Aβ 1-42 誘発神経毒性のトランスクリプトミクスおよびプロテオミクス分析を実施しました。彼らは、アポトーシスプロセス、タンパク質翻訳、cAMP異化プロセス、および小胞体ストレスへの応答に関連する経路においてAβ 1-42の影響を受けるいくつかの遺伝子およびタンパク質を同定した。武田ら。(Biological Trace Element Research、2020) は、アルツハイマー病における Aβ 1-42 誘発性の神経毒性における細胞外 Zn2+ の役割を調査しました。彼らは、加齢に伴う細胞外 Zn2+ の増加により、Aβ 1-42 誘発細胞内 Zn2+ 毒性が加齢とともに加速されることを示しました。彼らは、ニューロン末端から継続的に分泌されるAβ 1-42 が、細胞内Zn2+調節不全を介して加齢に伴う認知機能低下と神経変性を引き起こすことを示唆しました。これらの研究は、Aβ 1-42 が脳内のさまざまな分子および細胞プロセスに影響を与えることにより、アルツハイマー病における神経毒性と疾患の進行を媒介する重要な因子であることを示唆しています。
2. 抗菌活性: Aβ 1-42 は、細菌、真菌、ウイルスなどのさまざまな病原体に対して抗菌活性があることが報告されています。Aβ 1-42 は微生物細胞の膜に結合して破壊し、細胞の溶解と死を引き起こす可能性があります。Aβ 1-42 は、自然免疫系を活性化し、感染部位に炎症細胞を動員することもできます。いくつかの研究では、脳内の Aβ の蓄積が慢性感染症や傷害に対する防御反応である可能性が示唆されています。しかし、Aβ の過剰または調節異常な産生も、宿主の細胞や組織に付随的な損傷を引き起こす可能性があります。
Aβ 1-42 は、細菌、真菌、黄色ブドウ球菌、大腸菌、カンジダ アルビカンス、単純ヘルペス ウイルス 1 型などのウイルスなどのさまざまな病原体に対して、それらの膜と相互作用することによって抗菌活性を示すことが報告されています。それらの破壊と溶解を引き起こします。クマールら。(Journal of Alzheimer's Diet、2016) は、Aβ 1-42 が微生物細胞の膜透過性と形態を変化させ、微生物細胞を死に導くことを示すことにより、この効果を実証しました。Aβ 1-42 は、直接的な抗菌作用に加えて、自然免疫応答を調節し、炎症細胞を感染部位に動員することもできます。ソシアら。(PLoS One、2010) は、Aβ 1-42 がインターロイキン 6 (IL-6)、腫瘍壊死因子アルファ (TNF-α)、単球などの炎症誘発性サイトカインおよびケモカインの産生を刺激したことを報告することにより、この役割を明らかにしました。脳内の主要な免疫細胞であるミクログリアおよびアストロサイトに含まれる化学誘引タンパク質-1 (MCP-1) およびマクロファージ炎症タンパク質-1 アルファ (MIP-1α)。
図 2. Aβ ペプチドは抗菌活性を持っています。
(Soscia SJ、Kirby JE、Washicosky KJ、Tucker SM、Ingelsson M、Hyman B、Burton MA、Goldstein LE、Duong S、Tanzi RE、Moir RD。アルツハイマー病に関連するアミロイド ベータ タンパク質は抗菌ペプチドです。PLoS One . 2010 3 3;5(3):e9505.)
いくつかの研究では、Aβ が抗菌ペプチド (AMP) として作用し、潜在的な病原体を排除できるため、脳内の Aβ の蓄積が慢性感染症や傷害に対する防御反応である可能性があることが示唆されていますが、Aβ と微生物要素の間の複雑な相互作用は依然として残っています。調査のテーマ。この微妙なバランスは、モイアらの研究によって明らかになりました。この研究は、感染症と神経変性における Aβ の役割の複雑な二重性を反映して、不均衡または過剰な Aβ 産生が宿主の細胞や組織に不注意で害を及ぼす可能性があることを示唆しています。Aβ の過剰または調節不全な産生は、脳内での Aβ の凝集および沈着を引き起こし、神経機能を損ない、神経炎症を誘発する有毒なオリゴマーおよびフィブリルを形成する可能性があります。これらの病理学的プロセスは、進行性の認知症を特徴とする神経変性疾患であるアルツハイマー病における認知機能の低下と記憶喪失に関連しています。したがって、Aβ の有益な効果と有害な効果のバランスは、脳の健康を維持し、神経変性を予防するために重要です。
3.鉄の輸出： Aβ 1-42 は、脳内の鉄恒常性の調節に関与していることが示されています。鉄は多くの生物学的プロセスに必須の元素ですが、過剰な鉄は酸化ストレスや神経変性を引き起こす可能性もあります。Aβ 1-42 は鉄に結合し、膜貫通鉄輸送体であるフェロポーチンを介してニューロンからの鉄の輸送を促進します。過剰な鉄は酸化ストレスや神経変性を引き起こす可能性があるため、これは脳内の鉄の蓄積と毒性を防ぐのに役立つ可能性があります。デュースら。(Cell, 2010) は、Aβ 1-42 がフェロポーチンに結合し、ニューロンにおけるその発現と活性が増加し、細胞内の鉄レベルの低下につながることを報告しました。彼らはまた、Aβ 1-42 がアストロサイトにおけるフェロポーチンを阻害するホルモンであるヘプシジンの発現を減少させ、ニューロンからの鉄輸出をさらに促進することも示した。しかし、鉄結合 Aβ は細胞外空間で凝集および沈着しやすくなり、アミロイド斑を形成する可能性もあります。エイトンら。(Journal of Biological Chemistry、2015) は、鉄が in vitro および in vivo で Aβ オリゴマーとフィブリルの形成を促進すると報告しました。彼らはまた、鉄キレート化がトランスジェニックマウスにおけるAβの凝集と沈着を減少させることを示した。したがって、鉄恒常性に対する Aβ 1-42 の有益な効果と有害な効果のバランスは、脳の健康を維持し、神経変性を予防するために重要です。
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