レタトルチドは、グルコース恒常性とエネルギーバランスに関与する 3 つの主要な受容体であるグルカゴン受容体 (GCGR)、グルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド受容体 (GIPR)、およびグルカゴン様ペプチド 1 受容体 (GLP-1) を同時に活性化するように設計された新規合成ペプチドです。 1R) (Finan et al.、2023、The New England Journal of Medicine)。これらの受容体を標的とすることで、レタルトルチドは、それぞれの内因性リガンドであるグルカゴン、GIP、GLP-1 の効果を模倣します。これらのリガンドは、膵臓、肝臓、脳、脂肪組織、胃腸などのさまざまな組織でグルコース代謝と体重を調節するホルモンです。トラクト (ドラッカー、2023、ネイチャー)。
半減期が短く、ジペプチジルペプチダーゼ-4 (DPP-4) 酵素によって急速に分解され、低血糖や吐き気などの望ましくない副作用がある内因性リガンドとは異なり (Drucker, 2023, Nature)、レタルトルチドはこれらを克服するように設計されています。制限。レタトルチドは、GIP配列を介して修飾GLP-1配列に連結された修飾グルカゴン配列から構成される融合ペプチドである(Finanら、2023、The New England Journal of Medicine)。修飾には、3 つの受容体に対するペプチドの安定性、効力、および選択性を高めるアミノ酸の置換および欠失が含まれます (Finan et al., 2023, The New England Journal of Medicine)。
レタトルチドは、前臨床および臨床研究において、肥満および 2 型糖尿病における顕著な薬理学的特性と治療効果を示しています。肥満および糖尿病の動物モデルにおいて、レタルトルチドは、3 つの受容体の単一または二重アゴニストと比較して、血糖値の低下、インスリン分泌の刺激、グルカゴン分泌の抑制、胃内容排出の遅延、食物摂取および体重の減少において優れた効果を示しています (Gault et al., 2023, Diabetes, Obesity and Metabolism; Coskun et al., 2023a, Molecular Metabolism)。レタトルチドは、これらの動物の脂質プロフィール、肝機能、炎症および心血管パラメータも改善した(Gault et al., 2023, Diabetes, Obesity and Metabolism; Coskun et al., 2023a, Molecular Metabolism)。
人間の臨床試験でも、レタルトルチドは肥満および糖尿病患者において有望な結果を示しています。レタトルチドは忍容性が高く、健康なボランティアと 2 型糖尿病患者を対象とした第 1 相研究において、血糖値の低下、インスリン分泌の刺激、グルカゴン分泌の抑制、食欲の低下に対して用量依存的な効果を示しました (Coskun et al., 2023b, Diabetes Care) )。肥満および過体重の患者を対象とした第2相試験において、レタトルチドはプラセボと比較して24週間で平均最大17.5%の体重減少を達成した。この体重減少には、血糖コントロール、脂質プロファイル、肝機能および生活の質の改善が伴った(ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌に掲載されたリリーの第2相レタルトルチドの結果では、治験分子が24週間の時点で平均最大17.5%の体重減少を達成したことが示されている)肥満および過体重の成人。、2023)。レタルトルチドは、重篤な有害事象や低血糖症状の報告もなく、良好な安全性プロフィールも示しました。
図 1. レタトルチド (LY3437943) は、経時的に糖化ヘモグロビン A1c (HbA1c) 値 (A) と体重 (B) を阻害します。
(Urva S、Coskun T、Loh MT、Du Y、Thomas MK、Gurbuz S、Haupt A、Benson CT、Hernandez-Illas M、D'Alessio DA、Milicevic Z. LY3437943、新規トリプル GIP、GLP-1、および2 型糖尿病患者におけるグルカゴン受容体アゴニスト: 第 1b 相、多施設共同、二重盲検、プラセボ対照、ランダム化、複数漸増用量試験。Lancet. 2022 Nov 26;400(10366):1869-1881.)
レタトルチドは現在、肥満および 2 型糖尿病の新薬候補としてイーライリリー アンド カンパニーによって開発中です。これは、グルコース代謝とエネルギーバランスに関与する複数の受容体を単一の分子で標的とする新しいアプローチを表します。レタトルチドは、動物モデルおよびヒト試験において優れた安全性および忍容性プロファイルを備えた顕著な有効性を示しています。より大規模でより多様な集団における長期的な利点と潜在的なリスクを確認するには、さらなる研究が必要です。レタルトルチドは、肥満や糖尿病に苦しみ、より効果的な治療を必要とする患者に新たな選択肢を提供する可能性があります。
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