GsMTx4 は、システインノットモチーフを形成する 4 つのジスルフィド結合を持つ 35 アミノ酸のペプチドであり、これは安定性と特異性を与える多くのクモ毒ペプチドに共通する構造的特徴です。GsMTx4 の作用機序は完全には解明されていませんが、GsMTx4 はカチオン性 MSC の細胞外ドメインまたは膜貫通ドメインに結合し、その立体構造または膜張力を変化させることによって細孔の開口またはゲートをブロックすると考えられています。GsMTx4 は、異なる選択性と効力でいくつかのカチオン性 MSC を阻害することが示されています。たとえば、GsMTx4 は、TRPC1 を IC50 0.5 μM、TRPC6 を IC50 0.2 μM、Piezo1 を IC50 0.8 μM、Piezo2 を IC50 0.3 μM で阻害しますが、最大 10 μM の濃度では TRPV1 または TRPV4 に影響を与えません。 μM。(Bae C et al 2011、生化学)
GsMTx4 は、さまざまな細胞型および組織におけるカチオン性 MSC の機能と制御を研究するための薬理学的ツールとして使用されています。例としては次のようなものがあります。
GsMTx4 は、星状細胞、心細胞、平滑筋細胞、骨格筋細胞の伸張によって活性化される MSC をブロックできます。アストロサイトは、脳と脊髄を支える星形の細胞です。心細胞は心筋を構成する細胞です。平滑筋細胞は、胃や血管などの臓器の動きを制御する細胞です。骨格筋細胞は、体の随意運動を可能にする細胞です。GsMTx4 は、これらの細胞内の MSC をブロックすることで、その電気的特性、カルシウム レベル、収縮と弛緩、遺伝子発現を変化させることができます。これらの変化は、これらの細胞が通常または疾患状態でどのように機能するかに影響を与える可能性があります（Suchyna et al.、Nature 2004; Bae et al.、Biochemistry 2011; Ranade et al.、Neuron 2015; Xiao et al.、Nature Chemical Biology 2011）
GsMTx4 は、痛みの反応に関与する TACAN と呼ばれる特殊なタイプの MSC をブロックすることもできます。TACAN は、痛みを感知する神経細胞で発現されるチャネルです。TACAN は、圧力やつまみなどの機械的刺激によって活性化され、痛みを引き起こします。GsMTx4 は、TACAN の活性を低下させ、機械的疼痛の動物モデルにおける疼痛行動を軽減することができます (Wetzel et al., Nature Neuroscience 2007; Eijkelkamp et al., Nature Communications 2013)
GsMTx4 は、脳や脊髄に損傷を引き起こす脂質メディエーターであるリゾホスファチジルコリン (LPC) と呼ばれる分子によって引き起こされる毒性からアストロ サイトを保護できます。LPC はアストロサイト内の MSC を活性化し、過剰なカルシウムの取り込みを引き起こし、酸化ストレスや細胞死を引き起こす可能性があります。GsMTx4 は、LPC が星状細胞内の MSC を活性化するのを防ぎ、それらを毒性から保護します。GsMTx4 は、LPC を注射されたマウスの脳損傷を軽減し、神経機能を改善することもできます (Gottlieb et al., Journal of Biological Chemistry 2008; Zhang et al., Journal of Neurochemistry 2019)
GsMTx4 は、神経幹細胞で発現される Piezo1 と呼ばれる特定のタイプの MSC をブロックすることにより、神経幹細胞の分化を調節できます。神経幹細胞は、新しいニューロンや他の種類の脳細胞を作ることができる細胞です。Piezo1 は、硬さや圧力などの環境からの機械的な手がかりによって活性化されるチャネルであり、神経幹細胞がどのような種類の細胞になるかを決定する方法に影響を与えます。GsMTx4 は Piezo1 活性を妨げ、神経幹細胞のニューロンからアストロサイトへの分化を変化させる可能性があります (Pathak et al., Journal of Cell Science 2014; Lou et al., Cell Reports 2016)
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