リナクロチドは 14 個のアミノ酸からなる環状ペプチドで、そのうちの 3 個はジスルフィド結合を形成するシステインです。リナクロチドは、グアニル酸シクラーゼ C (GC-C) 受容体の天然リガンドである内因性ペプチドのグアニリンおよびウログアニリンと構造的に関連しています。GC-C 受容体は腸上皮細胞の管腔表面に発現し、そこで体液分泌と腸の運動性を調節します。リナクロチドは、高い親和性と特異性で GC-C 受容体に結合し、細胞内環状グアノシン一リン酸 (cGMP) レベルを増加させることによって GC-C 受容体を活性化します。cGMP は、塩化物や重炭酸塩の分泌、平滑筋の弛緩、痛みの調節など、さまざまな細胞反応を媒介するセカンドメッセンジャーです。リナクロチドは胃腸管で局所的に作用し、血液脳関門を通過したり、中枢神経系に影響を与えたりすることはありません。リナクロチドは、リナクロチドと同様の薬理学的特性を有する活性代謝物 MM-419447 も生成します。リナクロチドとその代謝産物はどちらも腸内酵素によるタンパク質分解に耐性があり、主に変化せずに糞便中に排泄されます（MacDonald et al., Drugs, 2017）。
リナクロチドは GC-C 受容体を活性化することにより、腸内腔への体液の分泌を増加させ、便を柔らかくして排便を促進します。リナクロチドは、過敏性腸症候群 (IBS) やその他の胃腸疾患に関連する内臓過敏症や炎症も軽減します。リナクロチドは、腸神経系と結腸侵害受容器（腸から脳に痛みの信号を伝える感覚ニューロン）の活動を調節します。リナクロチドは、サブスタンス P やカルシトニン遺伝子関連ペプチド (CGRP) などの疼痛関連遺伝子の発現を減少させ、鎮痛を媒介するオピオイド受容体の発現を増加させます。リナクロチドはまた、インターロイキン 1 ベータ (IL-1β) や腫瘍壊死因子アルファ (TNF-α) などの炎症誘発性サイトカインの放出を減少させ、インターロイキン 10 (IL-1β) などの抗炎症性サイトカインの放出を増加させます。 -10) およびトランスフォーミング成長因子ベータ (TGF-β)。リナクロチドのこれらの効果は、IBS または慢性便秘患者の便秘と腹痛の症状を改善します (Lembo et al., The American Journal of Gastroenterology, 2018)。
リナクロチドは、CCまたはIBS-Cの患者を対象としたいくつかの臨床試験で効果的で忍容性が良好であることが示されています。これらの試験では、リナクロチドは排便回数、硬さ、完全さなどの排便習慣を改善しました。腹痛と不快感の軽減。生活の質と患者の満足度が向上します。リナクロチドは良好な安全性プロファイルも示し、最も一般的な有害事象は下痢でした。下痢の発生率は用量に依存し、通常は軽度から中等度の重症度でした。他の有害事象は一般にプラセボと同様か、頻度が低かった。リナクロチド治療に起因すると考えられる重篤な有害事象や死亡はありませんでした (Rao et al., Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2015)。
リナクロチドは、従来の治療法で効果が得られなかったCCおよびIBS-C患者にとって、新しく効果的な薬剤です。これは、腸の機能と感覚を調節する内因性ペプチドの作用を模倣することによって機能します。リナクロチドは、これらの患者の排便習慣を改善し、腹痛を軽減し、生活の質を向上させることができます。
図 1. 12 週間にわたる毎週の反応者の腹痛/腹部不快感および IBS 軽減度。、プラセボ。、リナクロチド290μg。
(ヤン、Y.、ファン、J.、郭、X.、ダイ、N.、シェン、X.、ヤン、Y.、サン、J.、バンダリ、BR、リースナー、DS、クローニン、JA、カリー、 MG、Johnston、JM、Zeng、P.、Montreewasuwat、N.、Chen、GZ、および Lim, S. (2018) 便秘を伴う過敏性腸症候群におけるリナクロチド: 中国およびその他の地域での第 3 相ランダム化試験. Journal of Gastroenterologyおよび肝臓学、33: 980–989。土井: 10.1111/jgh.14086。)
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